細胞命運決定和轉變是生物體發育和再生過程中自然發生的過程。同樣，科研人員通過人為調控某些重要因子的活性，可以將一種類型的體細胞，轉分化為另外一種體細胞。但是這種細胞轉化的效率較低，產生的目標細胞純度和功能有限，無法完全替代原有細胞。如何提高細胞轉分化效率，是研究細胞命運決定和轉變的熱點問題。

近日，華中農業大學動物遺傳育種趙書紅教授團隊，在《Cell Reports》發表了題為“Characterization and perturbation of CTCF mediated chromatin interactions for enhancing myogenic transdifferentiation”的論文，該研究揭示了高級染色質構象在細胞命運轉變過程中的作用，并通過人為改變染色質成環結構，提高了細胞成肌轉分化的效率。

該研究通過Hi-ChIP技術，分析了轉錄因子MyoD直接介導的染色質互作特征。由于大部分組織特異轉錄因子的抗體無法滿足ChIA-PET、Hi-ChIP等目的蛋白介導的全基因組互作的捕獲要求。因此，研究人員將標簽蛋白Flag與轉錄因子融合表達，成功利用Flag抗體進行bridge linker-HiChIP三維染色質構象捕獲，最終獲得先驅轉錄因子MyoD直接介導的染色質互作信息，以及結構蛋白CTCF在轉分化前后介導的互作變化（圖）。該研究開發了通用型標簽蛋白（Flag）進行染色質構象捕獲的新技術，能廣泛適用于任何轉錄因子在任何細胞中介導的染色質互作研究，不再受抗體的限制。

圖：利用標簽蛋白Flag捕獲轉錄因子介導的染色質構象

在成纖維細胞轉分化成肌肉細胞的過程中，MyoD介導的染色質互作主要是增強子相關的互作（增強子-增強子，增強子-啟動子），可以拉近增強子元件與成肌功能基因啟動子之間的距離進而促進基因的表達。而結構蛋白的CTCF介導的染色質互作展現出動態變化：新增的CTCF互作有利于肌肉基因的上調表達，丟失的CTCF互作則導致成纖維基因的下調。但是，轉分化后的細胞中仍然殘留著大量原始成纖維細胞的CTCF互作，這些頑固不變的互作則是影響細胞轉分化效率的內在阻礙。進一步人為干預并消除這些障礙，使得成纖維細胞的身份削弱，并最終有效地提高豬、雞和小鼠的細胞轉分化效率。該研究為理解細胞命運決定和轉變過程中的表觀遺傳調控機制提供新依據，同時為提高肌肉生成效率提供新的思路與策略。

華中農業大學動物科學技術學院任瑞敏博士為論文第一作者，王恒教授為論文的通訊作者，特別感謝趙書紅教授，曹建華副教授以及付亮亮博士對該研究的支持與幫助。該研究得到國家重點研發計劃和國家自然科學基金的資助。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01023-3

通訊員：任瑞敏