南湖新聞網訊（通訊員姜威）近日，國際學術期刊Nucleic Acids Research在線報道了動科動醫學院左波教授團隊題為“Long noncoding RNA lncMREF promotes myogenic differentiation and muscle regeneration by interacting with the Smarca5/p300 complex”的最新研究成果。該研究在豬、小鼠和人中鑒定并命名了一個新的肌肉再生增強因子—lncMREF，其能夠與染色質重塑因子Smarca5結合，通過提高染色質可及性促進組蛋白乙酰化轉移酶p300/CBP在肌細胞分化基因調控區域富集，增加這些區域H3K27ac修飾水平，進而促進了成肌分化基因表達及肌肉再生能力。這一研究揭示了一種肌肉再生過程中lncRNA介導的時空特異性調控機制，為深入解析肌肉生長發育調控網絡提供了新的理論依據。

骨骼肌是農業動物產肉性狀的主要組織來源，同時也是動物機體的主要運動器官，深入解析骨骼肌生長發育的調控網絡對于提高農業動物產肉性能以及治療肌肉損傷等相關疾病具有重要的理論和應用價值。出生后骨骼肌在受傷或其他外部刺激情況下具有顯著的再生能力，其再生過程主要包括位于肌纖維基底層的肌肉干細胞（骨骼肌衛星細胞）的激活、增殖和分化，融合成多核肌管，最終生成成熟肌纖維并恢復其收縮性，這一過程受到基因、微環境、表觀修飾等多因素的調控。長鏈非編碼RNA（lncRNA）在肌肉生長發育中發揮著精細且復雜的調控功能，目前在多個物種肌肉中已經鑒定了上萬條lncRNA，但絕大多數功能及其調控機制并不清楚。

該研究團隊基于前期鑒定的受生肌決定因子（MyoD）調控的差異表達lncRNA數據（Sci Rep，2017），通過生物信息學分析并試驗驗證了一個在骨骼肌衛星細胞靜息期低表達，在激活與分化期顯著上調表達的lncRNA，根據功能將其命名為lncMREF（lncRNA Muscle Regeneration Enhancement Factor），該基因在豬、小鼠和人中具有基因組轉錄位置、細胞核定位、功能和作用機制保守性。通過細胞和活體水平功能研究，鑒定了小鼠、豬和人lncMREF具有促進肌細胞分化和肌肉再生功能。研究團隊利用RNA-seq、ChIP-seq和ATAC-seq等組學方法以及RNA pulldown、RNA EMSA、Co-IP、GST pulldown等技術進一步闡明了lncMREF與Smarca5/p300復合體互作促進成肌分化和肌肉再生的分子機制。lncMREF在細胞核內可與染色質重塑因子Smarca5直接結合，其Smarca5結合位點在小鼠、豬和人中高度保守。當骨骼肌衛星細胞處于靜息狀態時，lncMREF和Smarca5基因表達水平非常低，兩者不能發生互作；當骨骼肌衛星細胞被激活并開始分化時，lncMREF和Smarca5基因表達水平顯著上調，Smarca5蛋白被lncMREF招募至肌細胞分化基因調控區域，增強了這些區域的染色質可及性，導致靶區域p300/CBP富集和H3K27ac修飾水平上升，從而促進了成肌分化基因表達和肌肉再生能力。該研究結果揭示了lncRNA、Smarca5與p300/CBP等多種分子互作特異性調控肌肉生長發育的新機制。

近年來該團隊在肌肉生長發育新功能基因挖掘及其機制解析等方面取得了較系統的研究進展，鑒定了多個在豬、小鼠和人中功能和作用機制保守的新lncRNA，如：SYISL（PNAS，2018；J Cachexia Sarcopenia Muscle，2022）、lncMGPF（J Cachexia Sarcopenia Muscle，2020）等；在此基礎上發現了豬lncMGPF基因內SNP可通過調控自身RNA穩定性顯著影響豬眼肌面積等產肉性狀（Front Cell Dev Biol，2021），為豬重要經濟性狀功能SNP位點鑒定提供了新思路。本研究是該團隊在新功能基因鑒定方面的又一重要進展，將為豬產肉性狀分子調控與遺傳改良提供新靶標。

動科動醫學院博士后呂威和博士研究生姜威為該論文的共同第一作者，左波教授為論文通訊作者，趙書紅教授為研究提供了指導與支持。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、湖北省科技計劃、博士后基金等項目資助。

文章鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac854/6749547#